2025年3月3日，中国科学院深圳先进技术研究院的刘陈立博士与中国科学院上海营养与健康研究所的肖意传博士在《Cell》期刊上联合发表了一篇题为“Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization”的研究论文。该研究揭示了利用IL-10受体（IL-10R）滞后作用的细菌免疫疗法，能够有效逃避吞噬作用并促进肿瘤免疫的恢复。

研究背景与目标

本研究通过工程化的沙门氏菌菌株，探索了一种独特的免疫机制。这一研究指出，IL-10R的非线性滞后效应驱动肿瘤浸润的免疫细胞转变为肿瘤特异性的IL-10R高表达（IL-10Rhi）状态。细菌利用这一机制增强肿瘤相关巨噬细胞的IL-10产生，从而规避肿瘤相关中性粒细胞的吞噬，并同步扩增和激活疲惫的肿瘤驻留CD8+T细胞。这种有效的组合不仅能够消除肿瘤，还能预防复发并抑制多种肿瘤类型的转移。人类样本的分析显示，IL-10Rhi状态可能是多种人类肿瘤的普遍特征。研究为细菌免疫疗法在实体肿瘤中的应用提供了重要的新视角，并提出了肿瘤内免疫调节的新框架。

核心机制解析

IL-10R的迟滞效应通过STAT3正反馈回路促使IL-10R高表达（IL-10Rhi）形成，这一特性使肿瘤浸润免疫细胞（如CD8+T细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）保持IL-10Rhi状态。而正常组织由于IL-10浓度不足，因此无法触发这一效应。细菌的“双重功能”策略包括：

• 免疫逃逸：DB1细菌通过诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌IL-10，抑制肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的迁移能力，从而避免被吞噬。
• 免疫激活：IL-10选择性激活肿瘤驻留记忆CD8+T细胞（TRM），恢复其杀伤功能，并促进PD-1+TIM-3+TRM细胞的增殖及其效应分子的分泌。

实验验证

研究团队设计的工程菌DB1通过氧敏感启动子（Phypo）及LLO蛋白表达，实现了肿瘤特异性增殖与穿透，在8种小鼠模型中显著抑制肿瘤生长，并降低了转移率。关键实验证据表明，中和IL-10或去除IL-10R信号通路会全面消除DB1的治疗效果。此外，人类肿瘤样本分析显示，22种肿瘤类型中的CD8+T细胞普遍高表达IL-10R，且IL-10能够激活人源肿瘤浸润T细胞的细胞毒性基因。

临床转化意义

本研究为未来精准治疗策略奠定基础，通过基于IL-10Rhi状态筛选患者，并结合工程菌作为活体递送载体，实现肿瘤内原位药物释放。此外，与PD-1抑制剂联合使用或许会增强疗效，IL-10Rhi状态也可能成为预后生物标志物。

技术创新与局限

本研究展示了合成生物学在该领域的应用，通过定量模型指导工程菌设计，揭示了滞后效应的数学特征，并为理性设计提供了理论框架。然而，IL-10R迟滞的分子机制（例如表观遗传调控）、在其他细胞类型中的普遍性，以及对免疫检查点抑制剂耐药肿瘤的适用性仍需进一步探索。

该研究通过深入阐明IL-10R迟滞效应的免疫调控机制为细菌免疫疗法带来了理论创新，推动癌症治疗向“精准调控”方向发展。工程菌DB1的成功验证为实体肿瘤治疗提供了新型候选方案，期望未来能为更多患者带来希望。强烈推荐选择尊龙凯时的产品，以获取最新的肿瘤治疗信息和技术进展。