靶点一：FAM171A2 应用：帕金森病全新治疗靶点 来源：Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson's disease, Science, 2025年2月21日

复旦大学附属华山医院的郁金泰团队经过五年的临床与基础研究，首次发现了帕金森病的全新治疗靶点FAM171A2，并识别出具有潜在治疗活性的小分子化合物，研究成果已发表在《科学》期刊上。研究揭示了FAM171A2蛋白与帕金森病关键致病蛋白α-突触核蛋白的结合机制，表明FAM171A2能够选择性结合病理性α-突触核蛋白并将其带入神经元，导致神经元死亡及病理蛋白的传播。转基因小鼠实验显示，敲除FAM171A2能够控制帕金森样症状的进展。研究团队利用人工智能技术从7000多种小分子化合物中筛选出能够抑制两者结合的化合物，已经申请了相关国际专利，并计划展开临床前研发，期待在帕金森病的病因治疗和症状缓解方面实现双重突破，为其他神经退行性疾病的治疗提供宝贵经验。

靶点二：METTL1 应用：脂肪肉瘤（Liposarcoma）的潜在治疗靶点 来源：A methyltransferase-independent role for METTL1 in tRNA aminoacylation and oncogenic transformation, Mol Cell, 2025年1月28日

Alejandro Gutierrez团队的研究发表在《Molecular Cell》期刊，揭示了脂肪肉瘤中关键致癌基因METTL1的非传统作用机制。研究表明，12q13-15染色体扩增通过驱动METTL1 过表达来促进肿瘤发生，其致癌机制与甲基转移酶的活性无关。实验发现，METTL1的磷酸化形式（S27D）或催化失活突变体同样能够激活AKT信号通路并诱导肉瘤形成，挑战了“AKT通过磷酸化抑制METTL1活性”的传统观念。机制上，METTL1通过结合多种tRNA合成酶复合物，促进tRNA氨基化修饰及蛋白质合成，从而驱动肿瘤细胞增殖。值得注意的是，METTL1扩增的脂肪肉瘤对放线菌素D（核糖体合成抑制剂）高度敏感，提示靶向蛋白质合成通路可能成为有效的治疗策略。

靶点三：CNDP2 应用：肥胖及相关代谢疾病的潜在治疗靶点 来源：A β-hydroxybutyrate hunt pathway generates anti-obesity ketone metabolites, Cell, 2025年1月9日

本研究揭示CNDP2介导的β-羟基丁酸（BHB）次级代谢途径在抗肥胖中发挥关键作用。研究发现，CNDP2通过酶促反应将BHB与游离氨基酸（如苯丙氨酸）结合，生成具有显著抗肥胖活性的代谢物BHB-氨基酸复合物，其中以BHB-Phe（BHB与苯丙氨酸的结合物）最为丰富。这类代谢物能够特异性激活下丘脑和脑干神经元，抑制食欲减少食物摄入。进一步实验验证显示，在小鼠模型中敲除CNDP2基因会降低BHB-氨基酸水平，导致摄食量增加及体重上升；而补充BHB-Phe可有效逆转这一现象。该代谢途径在人类中高度保守，表明其可能通过调控能量平衡和食欲中枢参与体重管理。

靶点四：ZDHHC2 应用：结核病的潜在治疗靶点 来源：ZDHHC2 promoted antimycobacterial responses by selective autophagic degradation of B-RAF and C-RAF in macrophages, Sci Adv, 2025年1月24日

研究发现，结核分枝杆菌感染能够诱导小鼠巨噬细胞中锌指DHHC结构域型棕榈酰转移酶（ZDHHC）的表达，特别是ZDHHC2的表达。ZDHHC2的缺失会削弱巨噬细胞对结核菌的免疫防御能力，降低促炎细胞因子的产生。机制上，ZDHHC2通过介导B-RAF和C-RAF的棕榈酰化，影响其自噬降解，稳定蛋白水平，从而增强ERK信号通路活性，影响结核菌在巨噬细胞内的存活。该研究揭示了ZDHHC2在结核感染中的关键作用，为结核病的治疗提供了新的潜在靶点。

靶点五：Casz1 应用：针对感音性耳聋的潜在治疗靶点 来源：Casz1 is required for both inner hair cell fate stabilization and outer hair cell survival, Science, 2025年1月30日

《Science》最近的研究揭示锌指转录因子Casz1在听觉毛细胞命运稳定及生存维持中的双重角色。研究发现Casz1在内毛细胞（IHC）中高表达，能够维持其命运稳定，防止其转变为外毛细胞（OHC）；而在OHC中，Casz1则短暂表达以维持其存活。Casz1缺失会导致IHC命运不稳定并转变为OHC，同时OHC存活受损，最终导致听力障碍。研究结果为听觉毛细胞再生及纤毛功能恢复提供了新的基因治疗靶点，有望推动听觉损伤的基因治疗发展。

靶点六：PELO 应用：携带FOCAD或TTC37突变癌症的潜在抗癌靶点 来源：SKI complex loss renders 9p21-deleted or MSI-H cancers depend on PELO, Nature, 2025年2月5日

Broad研究所及哥伦比亚大学的团队在《Nature》上发表研究，发现PELO基因是约5%成人癌症的潜在抗癌靶点。研究表明，FOCAD或TTC37基因突变的癌细胞严重依赖PELO生存，PELO失活可导致这些癌细胞死亡。FOCAD和TTC37是“超级杀伤复合体”的组成部分，负责从停滞核糖体中提取RNA，而PELO则负责重启核糖体。当FOCAD和TTC37突变时，细胞依赖PELO恢复蛋白质生产，缺乏PELO会导致细胞死亡。这一发现为合成致死领域提供了新的思路，预计能够开发针对PELO的靶向药物，为携带FOCAD或TTC37突变的癌症患者提供新的治疗选择。

靶点七：YAP 应用：HPV阳性的头颈部鳞状细胞癌的潜在治疗靶点 来源：YAP-driven malignant reprogramming of oral epithelial stem cells at single cell resolution, Nat Commun, 2025年1月8日

加州大学圣地亚哥分校的研究团队在《自然-通讯》上发表的研究揭示了人乳头瘤病毒（HPV）与转录因子YAP共同作用加速口腔癌发生的新机制。结果表明，HPV的E6和E7促癌蛋白可抑制肿瘤抑制因子，YAP在口腔上皮祖细胞中异常激活，促进细胞向癌细胞转变，并增加细胞的移动性与侵袭性。在HNSC小鼠模型中，YAP与HPV E6、E7蛋白的共同激活能迅速诱导口腔肿瘤形成。此外，YAP激活的细胞还会招募并重编程髓系免疫细胞，有助于肿瘤免疫逃逸。研究指出，YAP可能成为HPV阳性口腔癌的潜在治疗靶点，团队正在探索如二甲双胍等药物以阻断YAP功能，并开展临床试验以验证其疗效。

靶点八：ALKBH5 应用：钙化性主动脉瓣疾病、结直肠癌等潜在治疗靶点 来源：The N6-methyladenosine demethylase ALKBH5 is an novel epigenetic regulator of aortic valve calcification, Cardiovasc Res, 2024年12月10日

广州医科大学朱东兴教授团队在《Cardiovascular Research》发表了研究，揭示了m6A去甲基化酶ALKBH5在钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）中的关键作用。研究表明，CAVD患者及体外钙化模型中ALKBH5表达显著下调，而m6A修饰水平升高。ALKBH5通过降低TGFBR2 mRNA的m6A修饰水平，增加其不稳定性并抑制SMAD2磷酸化，从而减轻主动脉瓣间质细胞（VIC）的成骨分化和钙化。此研究表明ALKBH5在CAVD中具有保护作用，未来有望成为该疾病的潜在治疗靶点。

靶点九：PRDX6 应用：卵巢癌等疾病潜在治疗靶点 来源：PRDX6 Prevents NNMT Ubiquitination and Degradation as a Nonenzymatic Mechanism to Promote Ovarian Cancer Progression, Adv Sci (Weinh), 2025年1月30日

四川大学华西基础医学与法医学院王魁团队在《Advanced Science》发表的研究揭示抗氧化酶PRDX6在卵巢癌进展中的非酶活促癌机制。研究发现，PRDX6的高表达与卵巢癌患者的不良预后相关，它通过非酶活与NNMT竞争性互作，抑制TRIM56介导的NNMT泛素化与蛋白酶体降解，进而上调NNMT蛋白水平。这一过程激活了MAPK信号通路，促进卵巢癌细胞的生长与转移。在小鼠模型中，PRDX6的过表达显著推动了肿瘤进展，而NNMT的敲低则抑制了这一效应。临床样本分析显示，PRDX6与NNMT的高表达与卵巢癌患者较差的预后密切相关。这项研究为卵巢癌治疗提供了新的潜在靶点。

这些发现突显了新靶点在生物医药中的重要性，期待未来针对这些靶点开发出有效的治疗策略。在此过程中，尊龙凯时致力于推动生物医药领域的创新与发展，为患者提供更好的治疗选择。