肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第二大主要原因，具有高度异质性，导致临床上缺乏有效的治疗手段。当前，HCC的治疗选择非常有限，发病率持续上升，患者的预后状况普遍不佳，其五年生存率不足20%。

2024年5月，山东第一医科大学附属济宁第一人民医院与奥地利约翰开普勒大学的研究团队联合在《Hepatology》杂志在线发表了题为“Comprehensive profiling of lipid metabolic reprogramming expands precision medicine for hepatocellular carcinoma”的研究论文。该研究的通讯作者为蒋树龙教授、马长林教授和虞甬教授，第一作者则是刘庆斌博士、张祥宇博士与Jingjing Qi博士。此项研究系统性地揭示了HCC中甘油三酯（TG）、磷脂酰胆碱（PC）和鞘脂（SL）的代谢重编程特征，并提出了针对饱和脂肪酸磷脂酰胆碱（SFA-PC）和长链鞘脂的生物合成途径的治疗新策略。

研究特别强调，通过抑制溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶1（LPCAT1）和神经酰胺合酶5（CERS5），可能为HCC的精准治疗提供新的方向。此外，中科新生命为该研究提供了H650医学高通量靶向代谢组和非靶脂质组检测服务。

研究材料与技术路线

研究材料包括肝癌及癌旁组织的各种细胞系（如Huh7、HepG2、Hep3B、PLC/PRF5和HepaRG）以及小鼠模型。技术路线如下：

步骤1：样本分析——收集48对HCC肿瘤及正常组织，通过转录组、高通量靶向代谢组学和脂质组学分析代谢变化。

步骤2：标志物筛选——利用随机森林算法筛选脂质代谢相关基因作为HCC标志物。

步骤3：LPCAT1验证——敲低LPCAT1并检测细胞凋亡、DNA复制及膜流动性，通过裸鼠实验观察肿瘤生长。

步骤4：CERS5验证——敲低CERS5后检测细胞活力及自噬体-脂滴共定位，分析移植瘤的脂质组，并观察裸鼠肿瘤生长。

步骤5：FTY720实验——用FTY720（一种鞘氨醇-1-磷酸类似物）处理HCC细胞，评估其对增殖和肿瘤生长的影响。

研究结果

1. HCC代谢组、脂质组和转录组分析概述：在对48对肝癌及癌旁样本进行多组学分析时，H650靶向代谢组绝对定量了353种极性代谢物，非靶脂质组相对定量了3508种脂质，转录组鉴定出19102个基因，其中有5268个基因显著差异表达。

2. 代谢异常特征分析：转录组分析显示，上调的差异表达基因富集于细胞周期、DNA复制及细胞外基质受体相互作用等通路。慢性乙型肝炎（HBV）阳性样本中的上调基因与microRNA和衰老通路相关，而HBV阴性样本中则主要与孕激素介导的卵母细胞成熟途径相关。

3. HCC潜在生物标志物：通过机器学习方法结合脂质组和转录组数据，鉴定出关键肿瘤驱动基因CERS5和LPCAT1，显示其在HCC进展中的重要性，可作为潜在的诊断和预后生物标志物。

4. 治疗靶点验证：研究表明，LPCAT1和CERS5在HCC中显著促癌，抑制这两者在体外和体内实验中均显示良好的抗肿瘤效果，显示出其作为HCC治疗靶点的潜力。

总结

这项研究通过系统分析肝细胞癌（HCC）中的代谢重编程，深入揭示了脂质代谢在HCC发生发展中的关键作用，并识别出一系列潜在的诊断标志物和治疗靶点，为HCC的精准医疗提供了理论依据和新视角。此外，这些研究成果有望推动基于代谢调控的新型治疗策略的开发，从而改善HCC患者的临床预后。

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